BRASIL: A doença de Alzheimer pode ser herdada com mais frequência do que previamente conhecido, de acordo com um novo estudo que pinta uma imagem mais clara de um gene há muito tempo ligado à forma comum de demência.

Os autores do estudo, publicado na segunda-feira (6) na revista Nature Medicine, afirmam que isso pode até ser considerado uma forma distinta e herdada da doença e que abordagens diferentes para testes e tratamento podem ser necessárias.

Entre as pessoas diagnosticadas com Alzheimer, os pesquisadores reconhecem formas familiares da doença e casos esporádicos. A maioria dos casos é considerada esporádica, ou seja, que se desenvolvem mais tarde na vida. As formas familiares, causadas por mutações em qualquer um dos três genes, tendem a ocorrer mais cedo e são conhecidas por serem raras, representando cerca de 2% de todos os diagnósticos de Alzheimer, ou cerca de 1 em 50 casos.

Sob o novo paradigma, 1 em cada 6 casos de Alzheimer seria considerado herdado, ou familiar.

Essa apreciação em mudança do risco herdado, dizem os pesquisadores, é devido a uma melhor compreensão do papel de um quarto gene que carrega os planos para fazer uma proteína transportadora de lipídios chamada apolipoproteína E, conhecida como APOE. APOE transporta colesterol por todo o corpo e cérebro e pode desempenhar um papel no depósito ou na remoção de placas beta amiloides adesivas, que são uma das características do Alzheimer.

Existem três tipos do gene APOE que uma pessoa pode carregar. Um chamado APOE2 é considerado protetor contra o desenvolvimento da doença de Alzheimer. APOE3 é considerado conferir um risco neutro da doença.

APOE4, por outro lado, é má notícia. Há muito tempo é reconhecido que pessoas com pelo menos uma cópia do gene APOE4 têm um risco elevado de desenvolver a doença de Alzheimer, enquanto pessoas com duas cópias tinham um risco ainda maior.

Agora, os pesquisadores dizem que APOE4 não deve ser apenas reconhecido como um fator de risco, mas deve ser visto como uma forma herdada da doença, virtualmente assegurando que uma pessoa que tenha duas cópias desenvolverá as mudanças biológicas associadas à doença de Alzheimer em seus cérebros.

Extraindo o papel do gene na doença de Alzheimer

No novo estudo, pesquisadores da Espanha e dos Estados Unidos compararam pessoas em estudos clínicos que tinham duas cópias do gene APOE4 com pessoas que tinham outras formas do gene APOE.

Eles também compararam pessoas com duas cópias de APOE4 com pessoas com outras formas herdadas da doença: doença de Alzheimer autossômica dominante de início precoce e doença de Alzheimer associada à síndrome de Down. O estudo incluiu dados de quase 3.300 cérebros armazenados no National Alzheimer’s Coordinating Center e dados de mais 10.000 pessoas que participaram de cinco ensaios clínicos.

Não apenas as pessoas com duas cópias do gene APOE4 eram muito mais propensas a desenvolver as mudanças biológicas que levam à doença de Alzheimer, semelhantes às pessoas com outras formas genéticas da doença, elas estavam quase garantidas ao diagnóstico: Quase 95% das pessoas nos estudos com duas cópias do gene APOE4 tinham a biologia da doença de Alzheimer até os 82 anos de idade.

Os autores do estudo dizem que enquanto APOE4 causa confiavelmente as mudanças biológicas associadas à doença — a criação de placas beta amiloides no cérebro — ter uma ou duas cópias desse gene nem sempre leva ao declínio cognitivo.

Raramente, pessoas podem ter APOE4 e ter muita beta amiloide em seus cérebros, mas não ter sintomas, talvez por causa de outros fatores genéticos ou ambientais que protegem seus cérebros ao mesmo tempo. No grande conjunto de dados de quase 3.300 cérebros mantidos pelo National Alzheimer’s Coordinating Center, por exemplo, 273 indivíduos tinham duas cópias do gene APOE4, e 240, ou 88%, tinham demência.

Quando pessoas com duas cópias de APOE4 têm sintomas, elas tendem a desenvolvê-los mais cedo do que outros. Em média, desenvolvem Alzheimer cerca de 10 anos mais cedo — por volta dos 65 anos — do que pessoas com outras formas do gene APOE. Os pesquisadores também descobriram que o acúmulo de beta amiloide e tau em seus cérebros seguiu quase a mesma trajetória observada em pessoas com outras formas herdadas da doença. Sua doença foi mais grave mais cedo na vida.

Em todas as formas herdadas da doença, “há semelhanças impressionantes, impressionantes na forma como a doença progride e nos sintomas que aparecem”, disse o autor principal do estudo, Juan Fortea, neurologista e diretor da Unidade de Memória do Departamento de Neurologia do Hospital de la Santa Creu i Sant Pau em Barcelona, Espanha, em uma coletiva de imprensa.

Fortea e seus coautores argumentam que, por essas razões, ter duas cópias do gene APOE4 deve ser considerado uma forma genética da doença, não apenas um risco para ela. Charles Bernick, diretor médico associado do Centro de Saúde Cerebral Lou Ruvo da Cleveland Clinic, disse que o estudo mostrou o quão poderoso é ter duas cópias do gene APOE4.

“Realmente impulsiona um processo de doença”, disse Bernick, que não esteve envolvido no estudo.

Compreensão em mudança dos riscos genéticos

A força do papel de APOE4 no desenvolvimento do Alzheimer não foi reconhecida anteriormente, os pesquisadores pensam, porque APOE4 também desempenha um papel importante na saúde do coração, e eles acham que muitas pessoas com duas cópias do gene provavelmente morreram por causas cardiovasculares antes de desenvolverem o Alzheimer. Estudos anteriores estimavam que 30% a 35% das pessoas com duas cópias do gene APOE4 desenvolveriam comprometimento cognitivo leve ou demência.

Os pesquisadores dizem que também encontraram um efeito de dose gênica. Enquanto ter duas cópias de APOE4 garantia que uma pessoa veria o acúmulo de beta amiloide e tau em seus cérebros, ter apenas uma cópia do gene também aumentava o risco de uma pessoa — mas não tanto quanto duas cópias desse gene.

Isso significaria que o gene APOE4 é semi-dominante, disse Fortea. Outras doenças em que os genes mostram semi-dominância incluem anemia falciforme e hipercolesterolemia. Na anemia falciforme, por exemplo, duas cópias do gene causam a doença falciforme, mas uma cópia causa o traço falciforme.

Pessoas com traço falciforme geralmente não têm sintomas, mas podem ter mais propensão a sofrer de insolação ou quebra muscular durante exercícios intensos, e podem ter crises de dor em determinadas condições.

Classificar APOE4 como uma forma herdada da doença tem algumas grandes implicações. Primeiro, significaria que uma proporção muito maior de casos de Alzheimer é causada por genes do que se entendeu anteriormente.

Antes do APOE4, as únicas mudanças genéticas reconhecidas como causadoras do Alzheimer estavam associadas às formas de início precoce da doença e à síndrome de Down. Elas representavam cerca de 2% dos casos de Alzheimer, aproximadamente 1 em 50.

Pessoas com duas cópias do gene APOE4 representam cerca de 15% das pessoas diagnosticadas com Alzheimer, ou 1 em 7 casos da doença.

Aproximadamente 2% da população geral carrega duas cópias do gene APOE4, o que o tornaria uma das doenças herdadas mais prevalentes.

A principal lição do estudo, diz Constantine Lyketsos, diretor do centro de tratamento de memória e Alzheimer da Johns Hopkins, é que a doença de Alzheimer não deve ser tratada como um monólito. Em vez disso, mostra que existem diferentes formas da doença que precisam de tratamento personalizado.

“O ponto é que precisamos começar a fazer medicina de precisão e desmembrar isso. Começar com a genética”, disse Lyketsos, que não esteve envolvido no estudo.

Teste genético não é recomendado

Também é provável que isso mude como as pessoas que carregam o gene APOE4 são diagnosticadas e tratadas.

Existem testes disponíveis para determinar o status de APOE4 de uma pessoa, mas não são recomendados como parte rotineira do diagnóstico. Isso pode precisar mudar, disseram os autores do estudo.

“O consenso e as diretrizes atuais não recomendam o teste para APOE4 e isso foi porque o consenso era de que não ajudava no diagnóstico”, disse Fortea.

O teste de APOE é recomendado para pacientes que estão sendo avaliados para tomar novos medicamentos que limpam amiloides, como lecanemabe.

Porque pacientes com Alzheimer que têm duas cópias do gene APOE4 estão em maior risco de efeitos colaterais graves, como inchaço cerebral, causado por esses medicamentos que limpam amiloides, alguns centros de tratamento decidiram não oferecer esses medicamentos, disse a autora do estudo, Dra. Reisa Sperling, diretora do Centro de Pesquisa e Tratamento de Alzheimer no Brigham and Women’s Hospital.

“Acho isso muito problemático, dado esses dados”, disse ela, observando que seria importante fazer pesquisas para ver se seria possível encontrar dosagens mais seguras ou tratamentos mais seguros para esse grupo de pacientes.

“Para mim, isso significa apenas que precisamos tratá-los mais cedo”, disse Sperling, “e esta pesquisa realmente sugere que devemos tratá-los bastante cedo, em uma idade mais jovem e em um estágio inicial da patologia, porque sabemos que eles têm uma probabilidade muito, muito alta de progredir para o comprometimento rapidamente.”

Sterling Johnson, um dos autores do estudo que lidera o Registro de Wisconsin para Prevenção do Alzheimer na Universidade de Wisconsin, diz que seria muito importante que os ensaios clínicos começassem a levar em conta o status de APOE4 dos participantes.

“Pode ser necessário começar a tratar esses como um grupo separado em nossos artigos de pesquisa para que possamos realmente entender a relação entre amiloide e tau e os sintomas” em pessoas com duas cópias do gene APOE4, de uma maneira que não conseguimos fazer antes”, afirmou Johnson na coletiva de imprensa.