BRASIL: Alguns estudos levantaram preocupações sobre uma possível ligação entre o medicamento amplamente utilizado para diabetes tipo 2, a metformina, e um risco aumentado de conceber um bebê com defeitos congênitos. No entanto, novas pesquisas sugerem agora que o uso da medicação entre homens que planejam conceber ou mulheres no início da gravidez não parece estar associado a um risco aumentado de defeitos congênitos graves em seus filhos.

Os dois estudos, publicados na segunda-feira (17) no Annals of Internal Medicine, contradizem um estudo de 2022 que relacionou o uso de metformina por homens nos três meses anteriores à concepção de um bebê a um aumento de 40% no risco de defeitos congênitos em seus descendentes.

Os resultados proporcionam “tranquilidade” para os pais, segundo Ran Rotem, autor do novo estudo sobre o uso paterno de metformina e pesquisador da Harvard T.H. Chan School of Public Health.

“Convencionalmente e tradicionalmente, o foco tem sido a mãe quando se trata de gravidez e da saúde fetal e do recém-nascido. O que estamos descobrindo cada vez mais é que o pai também é importante”, afirma.

Ele acrescentou que o aumento do risco de defeitos congênitos observado em pesquisas anteriores pode estar associado à própria doença do diabetes ou a comorbidades relacionadas, e não tanto à medicação em si.

“Quando pensamos em um medicamento, também precisamos considerar as condições subjacentes nas quais o medicamento é normalmente prescrito”, afirma Rotem. “Sabemos que o próprio diabetes é complicado quando se trata tanto de fertilidade quanto de possíveis complicações na gravidez e em recém-nascidos.”

A metformina é um medicamento de primeira linha no tratamento do diabetes tipo 2 e tem sido amplamente utilizada para ajudar a controlar os níveis de açúcar no sangue desde a década de 1960.

O medicamento é atualmente o mais comumente prescrito para diabetes tipo 2, e, antes de tomar metformina, recomenda-se que as pessoas informem ao médico se planejam engravidar, estão grávidas ou amamentando.

“A saúde do pai parece ser importante”

Para o estudo sobre o uso paterno de metformina, pesquisadores da Harvard T.H. Chan School of Public Health e do Kahn-Sagol-Maccabi Research and Innovation Center do Maccabi Healthcare Services, em Israel, analisaram dados de registros de nascimento e registros médicos de quase 400 mil bebês nascidos em Israel entre 1999 e 2020.

Eles compararam esses dados com informações sobre os pais dos bebês, como suas idades, resultados de exames laboratoriais e registros de medicamentos, incluindo dados sobre prescrições de metformina.

Embora os pesquisadores não tenham analisado especificamente por quanto tempo os homens estavam tomando a medicação, “tivemos muitas pessoas que estavam tomando a medicação por um longo tempo, e os resultados foram bastante consistentes para esses indivíduos também”, diz Rotem.

Os pesquisadores descobriram que a prevalência de grandes defeitos congênitos foi de 4,7% em crianças de pais não expostos a medicamentos para diabetes nos meses anteriores à concepção, em comparação com 6,2% em crianças de pais expostos à metformina antes da concepção.

Quando os pesquisadores ajustaram os dados para fatores como outras condições de saúde subjacentes dos pais e se a mãe também tinha diabetes ou comorbidades relacionadas, não encontraram aumento do risco de grandes defeitos congênitos em crianças expostas à metformina paterna.

Os homens que usaram medicamentos para diabetes durante o período de desenvolvimento do esperma, antes da concepção, tendiam a ser mais velhos, tinham uma maior prevalência de condições de saúde subjacentes e eram mais propensos a ter problemas de fertilidade e um histórico de tabagismo em comparação com os pais que não foram expostos a medicamentos para diabetes.

“Descobrimos que o uso paterno de metformina no período de desenvolvimento do esperma não está associado a um risco excessivo de malformações em recém-nascidos, proporcionando segurança para que os pais que planejam iniciar uma família possam continuar usando o medicamento para controlar o diabetes”, disse Rotem. “De maneira mais ampla, nosso estudo também sugere que manter um bom perfil de saúde cardiometabólica é importante para ambos os parceiros.”

Uma maior prevalência de condições de saúde subjacentes, bem como problemas de fertilidade, também foi observada entre as mães de crianças cujos pais usaram metformina, em comparação com as mães de crianças cujos pais não foram expostos a medicamentos para diabetes.

“Se o pai está usando medicamentos para diabetes, é muito mais provável que a mãe também esteja usando medicamentos para diabetes ou tenha outras comorbidades metabólicas”, afirma Rotem.

“Sabemos que o diabetes em si não é bom quando está presente na mãe, e estamos encontrando evidências de que também é complicado para os pais”, diz. “Se você pode controlar o diabetes apenas mudando seu estilo de vida – fazendo mais exercícios, cuidando da dieta – isso é provavelmente bom e útil de qualquer maneira. Mas se você precisa ser medicado, parece que a metformina é uma escolha segura para ambos.”

Os dados também mostraram que o risco de defeito congênito era maior quando o pai usava metformina junto com outros medicamentos, descrito como politerapia. O uso paterno de metformina sozinho, conhecido como monoterapia, não parecia aumentar o risco de defeitos congênitos.

“Quando examinamos regimes de tratamento específicos, riscos modestamente elevados ainda foram observados, especificamente entre os filhos de pais que usaram metformina em conjunto com algum outro medicamento para diabete”, explica Rotem.

“Mas também observamos que pais que tomavam vários medicamentos tinham um diabetes mais mal controlado”, diz. “Isso novamente indica que o risco modestamente elevado observado para politerapias de diabetes provavelmente não foi causado pelos próprios medicamentos, mas sim pelo pior perfil de saúde cardiometabólica dos pais.”

“Controle inadequado do açúcar no sangue é um fator de risco”

O outro estudo publicado na segunda-feira (17) no Annals of Internal Medicine teve achados semelhantes para as mães. Mulheres que continuaram usando metformina e adicionaram insulina como tratamento no primeiro trimestre da gravidez mostraram pouco ou nenhum aumento no risco de dar à luz um bebê com grandes defeitos congênitos em comparação com mulheres que interromperam a metformina e mudaram para insulina, segundo o estudo.

Os pesquisadores, também da Harvard T.H. Chan School of Public Health, estudaram dados de mais de 12.000 mulheres com diabetes tipo 2 e suas gestações. Os dados vieram do banco de dados da administração de saúde do Medicaid dos EUA, de 2000 a 2018.

A análise mostrou que o risco estimado de dar à luz um bebê com defeitos congênitos foi de cerca de 6% quando a mãe recebeu insulina mais metformina, em comparação com 8% quando a mãe recebeu apenas insulina.

“Não ficamos surpresos com nossos achados. Embora a metformina possa atravessar a placenta, potencialmente afetando o feto, a metformina pode ajudar no controle do açúcar no sangue, o que pode reduzir o risco de defeitos congênitos”, explica Yu-Han Chiu, autor principal do estudo e pesquisador da Harvard T.H. Chan School of Public Health e da Penn State College of Medicine, em e-mail.

“O controle inadequado do açúcar no sangue é um fator de risco para defeitos congênitos. A insulina em combinação com metformina pode resultar em um melhor controle do açúcar no sangue do que usar apenas insulina. Isso pode explicar por que observamos um risco ligeiramente menor de nascimento com malformações congênitas ao comparar com o uso de insulina sozinha”, afirma Chiu.

“Para mulheres com diabetes tipo 2 que estão tomando metformina e planejam conceber, nosso estudo sugere que continuar com a metformina não apresenta ou apresenta pouco aumento no risco de defeitos congênitos em comparação com a mudança para insulina.”

Um “quadro complexo”

Os dois novos estudos são “bem feitos”, afirma Meleen Chuang, diretora médica de saúde da mulher nos Centros de Saúde Familiar da NYU Langone, em e-mail.

“Eu não mudaria a forma como a metformina é prescrita para pais que estão tentando conceber”, diz Chuang, que não esteve envolvida nos novos estudos e serve como chefe de serviço de ginecologia e obstetrícia da NYU Langone Brooklyn.

“Eu incentivaria a perda de peso, dieta e exercícios como parte dos cuidados pré-concepção para ambos os pais”, acrescenta. “Reduzir os fatores de risco modificáveis, como diminuir o peso, parar de fumar, usar álcool e substâncias, são algumas maneiras de melhorar a saúde e a fertilidade.”

Os possíveis riscos que podem vir com o uso paterno e materno de metformina permanecem um “quadro complexo”, mas os novos estudos ajudam a tornar esse quadro evolutivo mais claro, escreveu Sarah Martins da Silva, da Universidade de Dundee, no Reino Unido, em um editorial publicado juntamente com os dois estudos na segunda-feira.

“Claramente, os riscos e benefícios individuais devem ser cuidadosamente considerados e os resultados devem ser interpretados com cautela, uma vez que os estudos carecem de informações sobre o controle glicêmico”, escreveu ela.

“No entanto, essas análises recentes sugerem que a metformina é uma opção de tratamento segura e eficaz para [diabetes tipo 2] para homens e mulheres que tentam conceber, bem como para o manejo da hiperglicemia em mulheres grávidas no primeiro trimestre”, acrescentou, “e pode ser hora de reconsiderar as diretrizes atuais de cuidados pré-natais que defendem a mudança para a terapia com insulina.”